Çörek Otu ve Etken Maddesi Timokinon Hakkında Yapılan Bazı Güncel Çalışmalar

Nigella sativa ve Tohumunun Etken Maddesi Timokinon Hakkında Yapılan Güncel Çalışmalar

ÖZET

Türkiye’de Orta Anadolu ve Batı Anadolu’da kültürü yapılan Nigella sativa Ranunculaceae ailesinde yer alır. Bitkinin Türkçe adı “çörek otu”dur. Drog olarak bitkinin tohumları kullanılır. Timokinon, tohumlarda bulunan başlıca etken maddedir. Türkiye’de ve birçok başka ülkede geleneksel kullanımda yeri olan çörek otu üzerinde son yıllarda birçok araştırma yapılmıştır. Bu araştırmalar sonucunda çörek otu ve timokinonun antidiyabetik, antikanser, immünomodülatör, analjezik, antienflamatuvar etkileri olduğu saptanmıştır. Bu etkilerden hareketle astım, romatoit artrit, sinüzit gibi hastalıkların tedavisinde bu bitkinin kullanılabilme potansiyeli olduğu sonucuna varılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Nigella sativa, timokinon, antienflamatuvar, astım, sinüzit.

GİRİŞ

Nigella sativa, Türkçe adıyla çörek otu (Şekil 1), Ranunculaceae bitki ailesinde yer alır. Orta Anadolu ve Batı Anadolu’da kültürü yapılır. Bitkiden elde edilen drog, bitkinin kurutulmuş tohumlarıdır (Tanker, 2007). Çörek otu tohumu idrar ve süt arttırıcı, adet söktürücü, iştah açıcı etkilere sahiptir. Bu amaçlara yönelik olarak infüzyon (%2-5) hazırlanabilir ve bu infüzyondan günde 2-3 bardak içilebilir. Ayrıca nazara karşı tütsü şeklinde yaygın olarak kullanılmıştır. Çörek otunun olgun tohumlarından bir sabit yağ elde edilir. Bu yağ Türkiye’de geleneksel olarak saç dökülmesi ve saç derisindeki kepeklenmeye karşı kullanılır. Bu yağa çöğre yağı veya karacaot yağı adı da verilmiştir. (Baytop, 1999). Geleneksel tıpta yeri olan bu bitki üzerinde son yıllarda çok sayıda araştırma yapılmıştır. Bu araştırmalar sonucunda bu bitkinin ve droğunun etkin maddesinin birçok farmakolojik etkisi olduğu belirlenmiştir. Bu etkiler arasında antidiyabetik, antikanser, antitüsif, immünomodülatör, analjezik, antienflamatuvar, spazmolitik, bronkodilatör etkiler sayılabilir. (Tavakkoli A. , 2017) Ayrıca çörek otu tohumu ve timokinonun epilepsi, anksiyete, depresyon, hafıza ve öğrenme sorunu, alzaymır, Parkinson, şizofreni, nöropatik ağrı gibi nörodejeneratif problemler üzerinde olumlu etkileri olduğu da belirtilmiştir. (Javidi, 2016) Çörek otu bitkisinin antienflamatuvar etkisi astım hastalığında kullanımını akıllara getirmiştir. Bu fikir ışığında yapılan bir çalışmada çörek otu tohumunun astım tedavisinde kullanılacak potansiyel bir ajan olabileceği sonucuna varılmıştır. (İkhsan, 2018) Farklı çalışmalarda çörek otu tohumu ve etkin maddesi timokinonun yara iyileşmesi (Nourbar E. , 2019), romatoit artrit (Arjumand S. , 2019), rinosinüzit (Rezaeian, 2018), osteoartrit (Azizi F. , 2019), antimikrobiyal ve vitiligo, psöriyazis, akne vulgaris gibi dermatolojik rahatsızlıklarda olumlu etkilerinin olduğu belirtilmiştir (Aljabre S., 2015).

Şekil 1. Nigella sativa –Kooti (2016)’dan.

Çörek Otu Tohumu ve Timokinon'un Astım Üzerindeki Etkisi

Astım, nefes darlığı ve hırıltılı soluma ataklarıyla karakterize olan bir hastalıktır. Atakların şiddeti ve sayısı kişiden kişiye değişebilir. Astım hastası olan bireydeki belirtiler gün içinde veya haftada bir kez görülebilir. Bu belirtiler bazen hastanın günlük fiziksel aktivitelerini kısıtlayacak düzeyde olabilir. Tekrarlayan astım belirtileri sık olarak uykusuzluğa,  gündüz yorgunluğuna,  azalmış aktivite seviyelerine, okul ve iş devamsızlığına neden olur. DSÖ verilerine göre dünyada 235 milyon kişinin astım sorunu yaşadığı tahmin edilmektedir. Astım, çocuklar arasında en sık görülen kronik hastalıktır (WHO, 2007). Astım, hava yollarının kronik enflamatuvar bir hastalığıdır. Bronşiyal astım, hava yollarının (bronşlar ve bronşiyollerin), başka bir hastalığa bağlı olmayan geri dönüşlü  bronkospazmın neden olduğu zamana ve hastaya göre değişen derecede tıkanması halidir; bronkospazm havayolu mukozasındaki iltihap (enflamasyon) zemini üzerinde gelişir. Günümüzde, astım tedavisinde inhale kortikosteroidler ve β2 agonistler kullanılmaktadır. Bu ajanlarla, solunum yolu inflamasyonunu azaltma ve solunum yolu düz kaslarını gevşetme hedeflenmektedir. Bu tedavi yöntemlerine rağmen hastalığın saldırıları ve alevlenmeleri, bu yöntemlerin hastalığın altında yatan patolojiyi değiştirmemesinden dolayı halen ortaya çıkmaktadır. Ayrıca inhale kortikosteroidler orofarengeal kandidiyazis, disfoni, lingual hipertrofi, farenjit, büyüme yetmezliği, kemik metabolizması bozuklukları, adrenal supresyon ve glokom gibi, özellikle uzun süre kullanıldığında lokal ve sistemik yan etkilere sahiptir. (Kelly HW, 2003). Ek olarak, hastalar astım tedavisi için düzenli olarak β2 agonist aldıklarında bu ilaçların yan  etkileri olarak sık sık titreme, çarpıntı yaşarlar ve en önemlisi hastalarda β2 agonistlerin bronkodilatör etkisine tolerans gelişebilmesidir (Nelsen HS , 2006). Bu nedenle,  bu olumsuzluklar alerjik astım tedavisi için daha az yan etkiye sahip, tercihen doğal kaynaklı yeni moleküllere olan ihtiyacı göstermektedir. 

Astım, solunum yollarının kronik enflamatuvar bir hastalığıdır. Mast hücreleri, eozinofiller, T lenfositleri, makrofajlar, nötrofiller gibi çeşitli enflamatuvar hücreler astım olgusunda kritik rol oynarlar. Çevresel faktörler ve diğer faktörler astımda solunum yolu iltihabının nedeni  veya tetikleyicisidir. Enflamasyon alerjik astım, alerjik olmayan astım, iş astımı ve aspirin tarafından tetiklenen astım gibi çeşitli astım formlarında ortaya çıkabilir. Mast hücreleri, yüksek afiniteli IgE reseptörleri taşıyan ve astım krizinin erken evrelerinde rol oynayan önemli hücrelerdir. IgE mast hücrelerine bağlanır ve hücrelerin degranülasyonuna neden olur. Bu hücreler histamin gibi önceden sentezlediği mediyatörlerle birlikte sonradan ürettiği PGD2 ve Lökotrien gibi güçlü enflamatuvar maddeleri ortama bırakır. Ayrıca mast hücreleri tümör nekroz faktörü-α (TNF-α), interlökin (IL) -3, IL-4, IL-5 ve granülosit-makrofaj-kolonistimüle edici faktör (GM-CSF) gibi sitokinleri serbest bırakır. Bu sayılan maddeler astım krizinin altında yatan mekanizmanın en önemli ajanlarıdır. (Ikhsan M. , 2018)

Mast hücrelerinin etkinliğini önleyebilme potansiyeli olan bir maddenin astımda kullanılabilmesi düşünülmüştür. Nigella sativa tohumlarının mast hücrelerinde muhtemelen tohumların aktif bileşeni olan timokinon yoluyla stabilize edici etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Çörek otu tohumları mast hücre sayısını ve ortamdaki histamin seviyesini azaltmıştır. (Kılınç E, 2017) Çörek otu yağı Th2 sitokin, IL-4, IL-5 ve IL-13 seviyelerinin artmış seviyelerini önemli ölçüde bastırmaktadır. (Balaha M, 2012) Ayrıca Nigella sativa yağının astımlı sıçanlarda interlökin 4 (IL-4) ve nitrit oksit (NO) üretimini azaltarak antiinflamatuar etkide bulunduğu ve sonuç olarak inflamasyonu azalttığı gösterilmiştir (Khaldi T. , 2018). Bir çalışmada Nigella sativa yağı ACT skoru, solunum fonksiyon testi, kan eozinofilleri ve total serum Immunoglobulin E gibi astımın klinik ve enflamatuar parametrelerinde olumlu değişiklikler yaratmıştır (Koshak A, 2017). Astım ataklarındaki en önemli nedenlerin kaynağı olan mast hücresi degranülasyonu üzerindeki Nigella sativa etkisi araştırılmıştır. Nigella sativa etanol ekstresi mast hücreleri üzerinde stabilize edici etki göstermiş ve histamin salınımını azaltmıştır. Bununla birlikte ekstrenin mast hücreleri üzerinde toksik bir etki göstermediği de görülmüştür  (Ikhsan M, 2018).

Romatoit Artrit ve Osteoartrit Üzerinde Nigella sativa ve Timokinon Etkisi

Romatoit artrit eklemlere ve vücudun diğer kısımlarına zarar verebilecek düzeyde olan yaygın bir kronik enflamatuar hastalıktır ve dünya nüfusunun yaklaşık % 1'ini etkiler. Steroid olmayan anti enflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler), antiromatizmal ilaçlar, immünosüpresanlar ve kortikosteroidler, romatoit artrit tedavisinde yaygın olarak kullanılan ilaç gruplarıdır (Kahlenberg ve Fox, 2011). Çörek otu tohumunun etkin maddesi timokinon; ensefalomiyelit, kolit, peritonit, ödem ve artrit gibi hastalıkların deneysel modellerinde prostaglandin ve lökotrienleri baskılayarak güçlü bir antienflamatuvar özellik gösterdiği birkaç çalışmada gösterilmiştir (Salem M.L, 2005). Bir başka çalışmada timokinonun bilinen bu etkilerinden hareketle artrit yapılan sıçanlardaki antiartrit etki değerlendirilmiştir. Metotreksat ve timokinonun karşılaştırıldığı bu çalışmada artrit skorunu baskılamada iki molekül arasında anlamlı bir fark görülmemiştir. Timokinon ve metotreksat artrit skorunu anlamlı ölçüde düşürmüştür. Artrit hastalığında hastalığın tanısı ve düzeyi konusunda önemli bilgiler veren CRP düzeyi üzerindeki timokinon etkinliği ölçülmüştür. Timokinon CRP düzeyini de anlamlı ölçüde düşürmüştür. TLR2, TLR4, IL-1, NFκB ve TNF-a gibi maddelerin ölçüsü artritte önem arz etmektedir. Aynı çalışmada bu maddelerin mRNA ekspresyon seviyeleri üzerinde metotreksat ve timokinon etkisi araştırılmıştır. Sonuç timokinon ve metotreksat ile tedavi önemli ölçüde yukarıda belirtilen parametrelerin hepsinin mRNA ekspresyon seviyesini düşürmüştür. Metotreksat ve timokinon birbirleriyle karşılaştırıldığında mRNA ekspresyon seviyelerinin düşürülmesinde anlamlı bir fark bulunmamıştır (Arjumand S , 2019). Çörek otu tohumu yağının osteoartrit sorunu yaşayan yaşlı bir insan grubundaki etkisi %1 diklofenak jel ile kıyaslanarak ölçülmüştür. 21 günlük tedavi sonucunda çörek otu yağı diklofenak jele kıyasla daha etkin bulunmuştur (Azizi F, 2019).

Çörek Otunun Sinüzit Üzerindeki Etkisi

Sinüzit, astım ve artrit gibi antienlamatuvar temelli bir hastalıktır. Akut ve kronik olmak üzere iki biçimde ortaya çıkabilir. Hastalığın tedavisinde enflamasyon ve bakteriyel kaynaklı hastalık olması dolayısıyla kortikosteroidler ve antibiyotikler kullanılır. Antibiyotiklere karşı oluşan bakteri direnci ve ilaçların yan tesirleri araştırıcıları doğal kaynaklı ilaç bulmaya teşvik etmiştir.  Sinüzit, sinüs boşluklarının iltihap ya da vücudun histamin yanıtının tetiklemesi ile ilişkilidir. Bu nedenle, Nigella sativa tohum yağının antienflamatuar ve antihistaminik etkileri, sinüslerin solunum yollarının iltihabının azaltılmasındaki etkinliği ile ilgili mekanizmalardan birini açıklayabilir (Mahboubi M, 2018). Nigella sativa tohum sabit yağının antienflamatuar etkileri yapısında bulunan timokinon, nigellon ve timohidrokinon ile ilgilidir. Düşük nigellon konsantrasyonunun histamin salınımını inhibe ettiği gösterilmiştir (Malhotra SK, 2012). Günlük 0.5 mL Nigella sativa tohum sabit yağının 30 günlük uygulaması, yağın antienflamatuar etkilerinden dolayı, nazal mukozal tıkanıklığın, burun kaşıntısının, mukozadaki şişliğin ve alerjik rinitten muzdarip hastaların hapşırma ataklarının belirgin şekilde baskılandığını göstermiştir (Nikaklagh S, 2012). Çörek otunun nazal sprey formu rinosinüzit olgusunda değerlendirilmiştir. Sonuç olarak Nigella sativa burun spreyi kullanımı, hastalarda olumsuz etkisi olmayan, semptom giderici etki göstermiştir (Rezaeian A, 2018).

Çörek Otunun Diyabet Üzerindeki Etkisi

Diabetes mellitus (DM), insülin sekresyonunda veya insülin etkisinde veya her ikisinde de kusur ile karakterize kronik bir hastalıktır (Brownlee, 2005). Diyabetli hasta sayısı tüm dünyada hızla artmaktadır ve 366 milyondan fazla insanın tip 2 diyabet hastası olduğu tahmin edilmektedir (Whiting, Guariguata, Weil ve Shaw, 2011). Diyabetin olası sonuçları olan kardiyovasküler hastalıklar, nöropati, retinopati ve nefropati dahil DM'nin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonları morbidite ve mortaliteyi artırabilir (Chan ve Tang, 2015). Mevcut çalışma sonuçları, diyabet olgularında bitkilerin, glikoz seviyesini kontrol etmek için yararlı etkilerini desteklemiştir. (Cicero ve Colletti, 2016; Heshmati ve Namazi, 2015; Patti ve diğerleri, 2018) Çörek otu tüketiminin HbA1c üzerindeki etkisi beş klinik çalışmada incelenmiştir (Bamosa ve diğerleri, 2010; Heshmati ve diğerleri, 2015; Hosseini ve diğerleri, 2013; Mohtashami ve diğerleri, 2011; Najmi ve diğerleri, 2012). Bu çalışmaların meta analizi sonucu HbA1C değerinin çörek otu tarafından anlamlı bir şekilde düşürüldüğü belirlenmiştir. HbA1C değeri kan şekerinin 90 günlük ortalamasını yansıtan bir değerdir. (Askari G, 2019)

Timokinonun Antikanser Etkisi

Timokinon ile piperin birlikte meme kanserinde rol oynayan mekanizmalara etki ederek meme kanserinde önleyici bir rol almıştır (Alhebshi A.H, 2013). Timokinonun hücre döngüsü durmasına neden olduğunu, siklin E, siklin D1 ve p27 proteinlerini hedef alarak G1'den S fazına ilerlemeyi bastırdığı gösterilmiştir. Ayrıca timokinonun resveratrol ile Balb / C farelerinde meme kanseri hücre hatlarına karşı birlikte, tümör boyutunu önemli ölçüde azaltıp coğrafi nekrozu indükleyerek apoptozu arttırmıştır (Talib W.H, 2017). Tamoksifen (2 μM) ile kombinasyon halinde farklı timokinon konsantrasyonları (50, 75, 100, 150 μM) insan meme kanseri hücre hatlarında hücre canlılığını düşürüp apoptozisi arttırarak antikanser etkinlik göstermiştir (Alobaedi A.H, 2017). Bir başka çalışmada, timokinon, doza bağımlı olarak kanser hücrelerinin hareket, çoğalma ve yayılmalarını önlemiştir (Şakalar C, 2016). Buna benzer şekildeki hücresel etkileri araştıran birçok araştırmacı timokinonun farklı türdeki kanser üzerindeki etkinliklerini araştırmıştır. Timokinon karaciğer, kemik, kolon, pankreas, kan, akciğer, beyin, prostat, deri gibi kanser türlerinde etkili olduğu belirtilmiştir (İmran M, 2018). Ayrıca timokinonun hepatoselüler karsinomada etkili olduğunu bildiren bir başka çalışma daha yapılmıştır (Bimonte S , 2019).

                           Timokinon                        

                         Resveratrol

Çörek Otu Tohumu ve Timokinonun Beyin Üzerindeki Etkileri

Bir nörodejeneratif hastalık olarak Alzheimer hastalığı (AD) yavaş yavaş hafızayı ve bilişsel işlevi tahrip eder ve yaşlılarda demansın en yaygın nedeni olarak bilinir (Fereira T.H, 2016). Alzheimer hastası bireyin beyninde, iki farklı histopatolojik anormallik vardır: hiper fosforile edilmiş tau proteininden oluşan hücre içi nörofibrilerde aralıklar ve  amiloid beta peptidinden oluşan hücre dışı plaklar. Kolinerjik nöron sistemi, Alzheimer ile güçlü bir korelasyon gösterdiğinden nörodejeneratif araştırmalarda odak noktası olmuştur (Schliebs R, 2011). Alzheimer ortaya çıkan ilk patolojik olaylar arasında, bazal ön beyin kolinerjik nöronlarının fonksiyon ve kayıplarındaki bozulma ve bunların hipokampusu ve neokorteksi güçlendiren kortikal kolinerjik inervasyonlarındaki bozulma vardır (Nyakas C, 2011). Merkezi sinir sisteminin nöronları üzerindeki beta amiloit kaynaklı toksisiteye karşı koruma için timokinonun faydasını ortaya koyar (Alhibshi A.H, 2019). Proenflamatuar sitokinlerin, kemirgenlerin çalışma hafızası üzerinde olumsuz bir etkisi olduğu belirtilmektedir. (Deng ve ark, 2012) Timokinonun farelerde nitrik oksit (NO) ve gamaaminobütirik asidin (GABA) modüle edilmesi yoluyla antianksiyete etkisi olduğu öne sürülmüştür. Hem çörek otu hem de timokinonun, anksiyete ve depresyon üzerindeki etkileri de bildirilmiştir (Hosseini ve ark. 2012, Norouzi ve ark. 2016) Bu bilgilere dayanılarak çörek otunun hafıza ve öğrenme bozukluğu üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Bu çalışmada, çörek otunun alkol ekstresi sıçanların öğrenmelerini ve hafızalarını iyileştirdi. Bitki ekstresinin öğrenme ve hafıza iyileştirici etkilerine, hipokampal dokularda hem TNF-a hem de IL-6'nın baskılanması eşlik etmiştir. Bu sonuçlar göz önüne alındığında, sinir iltihabına karşı korunma, bitkinin sinir sistemi üzerindeki yararlarının, özellikle öğrenme ve hafıza yetersizliklerindeki olumlu etkilerinin bir açıklaması olarak kabul edilebilir. (Norouzi F, 2018) Bu iddiayı destekleyen bir başka çalışmanın sonuçları, hippokampal oksidatif stres ve AChE aktivitesini hafifleterek serebral hipoperfüzyonlu sıçanların Nigella sativa özü ve timokinon ile tedavisinin öğrenme ve hafıza işlemlerini iyileştirdiğini göstermektedir. Bu sonuçlar, Nigella sativa ve timokinonun serebrovasküler yetmezlik durumlarında faydalı etkilerini göstermektedir. (Fanoudi S , 2019)

Çörek Otunun Yara İyileşmesi Üzerine Etkisi

Çörek otunun diyabetik farelerdeki cilt yaralanması üzerindeki etkisi araştırma konusu olmuştur. Yara iyileşmesi, kaybedilen dokuyu mümkün olduğunca çoğaltmaya yol açan bir dizi süreci ifade eder. Çörek otunun yara iyileşmesi üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Araştırmanın sonucunda %40’lık hidroetanolik çörek otu ekstresi en çok etkiyi göstermiştir. Nigella sativa merheminin, iyileşme periyodunun ilk günlerinde antienflamatuar etkiler gösterdiği bulunmuştur ve bu nedenle, bu merhemin iyileşme etkileri, kısmen, antienflamatuar etkilerine atfedilebilir. Bu çalışma çörek otunun özellikleriyle ilgili daha önceki çalışmaların bulgularını teyit etmekle kalmamış, aynı zamanda çörek otunun ekstraktının klinik olarak ve histolojik olarak tam kalınlıkta cilt yaralarına topikal olarak uygulandıktan sonra enflamasyonun azaltılmasını ve yara iyileşmesinin hızlanmasını sağlamıştır. (Nourbar E, 2019)

SONUÇ

Geleneksel tıpta geniş bir kullanım alanı olan çörek otu tohumu üzerinde birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar çörek otu tohumunun birçok farmakolojik etkisini ortaya koymuştur. Bu etkilerden hareketle çeşitli hastalıklarda kullanımı üzerinde çalışmalar yapılmış ve geleneksel kullanımlarının yanında farklı hastalıklarda da kullanılabileceği iddia edilmiştir. Ayrıca geleneksel kullanımda gösterdiği etkilerin de mekanizmasına ışık tutacak sonuçlar bulunmuştur. Çörek otu tohumunun birçok etkisinden etken maddelerinin başlıcası olan timokinondan kaynaklanmaktadır. Çörek otu tohumunun kullanımda yarar sağladığı öne sürülen birçok hastalıkta antienflamatuvar etki göstererek yarar sağlamıştır. Bu hastalıkların başlıcaları astım, romatoit artrit ve sinüzittir. Kanser gibi mekanizması çok kompleks olan bir hastalıktaki etki araştırılmış ve hücre hatları üzerinde yapılan araştırmalar ümit verici olmuştur ancak çok daha ileri araştırmalarla bulunan bugünkü bulgular desteklenmelidir. Yara iyi edici etkisi harici kullanımla gösterildiği için bitkinin tedavide kendine kullanım yeri bulabileceği en göze çarpan yer bu olabilir. Sinüzit ve astımdaki kullanımına yönelik birçok araştırma, bitkinin bu alandaki yararını antienflamatuvar etkiyle açıklamıştır. Bu araştırmalar ümit verici ve etki mekanizmasına ışık tutacak bulgular sağlamıştır. Çörek otu tohumuyla beyin üzerinde araştırmalar da yapılmıştır. Bu araştırmaların sonucunda çörek otunun bellek kaybını önlemede etkin bir rol oynayabileceği belirtilmiştir. Bu araştırmalar da ileri araştırmalarla desteklenmeye ihtiyaç duysa bile şu aşamada değerli bulgular elde edilmiştir. Geleneksel kullanımı olan bu bitki üzerinde yapılan çeşitli araştırmalarla çörek otunun günümüzde tedavide daha etkin olarak kullanılmaya, ilaç formuna dönüştürülmeye aday olduğu görülmüştür.

  

KAYNAKÇA

Alhebshi A.H, M. Gotoh, I. Suzuki. (2013). Thymoquinone protects cultured rat primary neurons against amyloid beta-induced neurotoxicity.  Biochemistry Biophysics Research

Community, 433, 362–367.

 

Alhibshi A.H., Odawara A, Suzuki I. (2019). Neuroprotective efficacy of thymoquinone against amyloid beta-induced neurotoxicity in human induced pluripotent stem cell-derived cholinergic neurons. Biochemistry and Biophysics Reports, 17, 122–126

 

Aljabre S, Randhawa M. (2015). Dermatological Effects of Nigella sativa. Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery, 19, 292-298.

 

Alobaedi O.H, Talib W.H, I.A. Basheti. (2017). Antitumor effect of thymoquinone combined with resveratrol on mice transplanted with breast cancer, Asian Pac. J. Trop. Med, 10 (4), 400–408.

 

Arjumand S, Shahzad M, Shabbir A. (2019). Thymoquinone attenuates rheumatoid arthritis by downregulating TLR2, TLR4, TNF-α, IL-1, and NFκB expression levels. Biomedicine & Pharmacotherapy, 111, 958–963.

 

Askari G, Rouhani M, Ghaedi E, Ghavami A. (2019). Effect of Nigella sativa (black seed) supplementation on glycemic control: A systematic review and meta‐analysis of clinical trials. Phytotherapy Research, 1–12.

 

Azizi F, Ghorat F, Rakhshani M.H, Rad M. (2019). Comparison of the Effect of Topical Use of Nigella sativa Oil and Diclofenac Gel on Osteoarthritis Pain in Older People: A Randomized, Double-blind, Clinical Trial. Journal of Herbal Medicine

 

Balaha, M.F., Tanaka, H., Yamashita, H., Abdel Rahman, M.N., Inagaki, N. (2012). Oral

Nigella sativa oil ameliorates ovalbumin-induced bronchial asthma in mice. Int.

Immunopharmacol. 14, 224–31

 

Bamosa, A. O., Kaatabi, H., Lebda, F. M., Elq, A.‐M. A., & Al‐Sultan, A.

(2010). Effect of Nigella sativa seeds on the glycemic control of patients

with type 2 diabetes mellitus. Indian Journal of Physiology and Pharmacology,

54(4), 344–354.

 

Bimonte S, Albino V, Barbieri A, Tamma M.L, Palaia R. (2019). Dissecting the roles of thymoquinone on the prevention and the treatment of hepatocellular carcinoma: an overview on the current state of knowledge. Infectious Agents and Cancer,14(10).

 

Brownlee, M. (2005). The pathobiology of diabetic complications. Diabetes, 54(6), 1615–1625.

 

Baytop, T. (1999). Türkiye'de Bitkiler ile Tedavi, İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri.

 

Chan, G. C., & Tang, S. C. (2015). Diabetic nephropathy: Landmark clinical

trials and tribulations. Nephrology Dialysis Transplantation, 31(3),

359–368.

Cicero, A. F., & Colletti, A. (2016). Role of phytochemicals in the management of metabolic syndrome. Phytomedicine, 23(11), 1134–1144.

 

Fanouidi S, Alavi M, Hosseini M. (2019). Nigella sativa and thymoquinone attenuate oxidative stress and cognitive impairment following cerebral hypoperfusion in rats. Metabolic Brain Disease.

 

Ferreira D.H, I.M. Guimaraes, F.R. Silva. (2016). Alzheimer's disease: targeting

the cholinergic system, Curr. Neuropharmacology, 14, 101–115.

 

Heshmati, J., & Namazi, N. (2015). Effects of black seed (Nigella sativa) on

metabolic parameters in diabetes mellitus: A systematic review. Complementary

Therapies in Medicine, 23(2), 275–282.

 

Heshmati, J., Namazi, N., Memarzadeh, M.‐R., Taghizadeh, M., & Kolahdooz, F. (2015). Nigella sativa oil affects glucose metabolism and lipid concentrations in patients with type 2 diabetes: A randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. Food Research International, 70, 87–93.

 

Hosseini, M., Mirkarimi, S., Amini, M., Mohtashami, R., Kianbakht, S., & Fallah Huseini, H. (2013). Effects of Nigella sativa L. seed oil in type II diabetic patients: A randomized, double‐blind, placebo controlled clinical trial. Journal of Medicinal Plants 2013, 3(47), 93–99.

 

Ikhsan M, Hiedayati N. (2018). Nigella sativa as an anti‑inflammatory agent in asthma. BMC Research Notes. 11(744)

 

Javidi S,  Razavi BM. A review of Neuropharmacology Effects of Nigella sativa and Its Main Component, Thymoquinone. Phytother. Res. 2016

 

Kahlenberg M.J, David A. Fox.  (2011). Advances in the Medical Treatment of Rheumatoid Arthritis. Hand Clin, 27(1), 11–20.

Kelly HW , Nelson HS. (2003). Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. Journal Allergy Clinical Immunology, 112(3), 469-78.

Khaldi T, Chekchaki N, Boumendjel M, Taibi F, Abdellaoui M, Messarah M. (2018). Ameliorating effects of Nigella sativa oil on aggravation of inflammation, oxidative stress and cytotoxicity induced by smokeless tobacco extract in an allergic asthma model in Wistar rats. Allergol Immunopathol., 46(5), 472–81.

 

Kooti W. (2016). Phytochemistry, pharmacology, and therapeutic uses of black seed (Nigella sativa). Chinese Journal of Natural Medicines, 14(10), 0732-0745.

 

Koshak A, Wei L, Koshak E, Wali S, Alamoudi O, Demerdash A. (2017). Nigella sativa supplementation improves asthma control and biomarkers: a randomized, double-blind, Placebo-Controlled Trial. Phytotherapy  Research ,31(3), 403–409.

 

Mahboubi M. (2018). Natural therapeutic approach of Nigella sativa (Black seed) fixed oil in management of Sinusitis. Integrative Medicine Research.

 

Malhotra SK. 20 - Nigella A2 - Peter, K.V. (2012). Handbook of Herbs and Spices (Second edition):

Woodhead Publishing, 391-416.

Mohtashami, R., Amini, M., Fallah Huseini, H., Ghamarchehre, M., Sadeqhi, Z., Hajiagaee, R., & Fallah Huseini, A. (2011). Blood glucose lowering effects of Nigella sativa L. seeds oil in healthy volunteers: A randomized, double‐blind, placebo‐controlled clinical trial. Journal of Medicinal

Plants, 3(39), 90–94.

 

Najmi, A., Nasiruddin, M., Khan, R., & Haque, S. F. (2012). Therapeutic effect of Nigella sativa in patients of poor glycemic control. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 5, 224–228.

Nelson HS. (2006). Is there a problem with inhaled long-acting beta-adrenergic agonists?. Journal Allergy Clinical Immunology, 117(1), 3-16.

 

Nikakhlagh S, Rahim F, Aryani FHN, Syahpoush A, Brougerdnya MG, Saki N. (2011). Herbal treatment

of allergic rhinitis: the use of Nigella sativa. Am J Otolaryngol, 32, 402-407.

Norouzi F, Hosseini M, Abareshi A, Beheshti F. (2019). Memory enhancing effect of Nigella sativa hydroalcoholic extract on lipopolysaccharide-induced memory impairment in rats. Drug and Chemical Toxicology.

 

Nourbar E, Mirazi N, Yari S. (2019). Effect of Hydroethanolic Extract of Nigella sativa L. on Skin Wound Healing Process in Diabetic Male Rats. Int J Prev Med., 10:18.

 

Nyakas C, I. Granic, L.G. Halmy. (2011). The basal forebrain cholinergic system in

ageing and dementia. rescuing cholinergic neurons from neurotoxic amyloid-β42

with memantine, Brain Res., 221, 594–603.

 

Patti, A. M., Al‐Rasadi, K., Giglio, R. V., Nikolic, D., Mannina, C., Castellino, G., Montalto, G. (2018). Natural approaches in metabolic syndrome management. Archives of Medical Science: AMS, 14(2), 422–441.

 

Rezaeian A, Khouzani SA. (2018). Effect of Nigella sativa Nasal Spray on the Treatment of Chronic Rhinosinusitis Without a Nasal Polyp. Allergy & Rhinology, 9, 1–5.

 

Schliebs R, T. Arendt. (2011). The cholinergic system in aging and neuronal degeneration.

Behav. Brain Res. 221, 555–563.

 

Imran M, Rauf A, Khan I.A. (2018). Thymoquinone: A novel strategy to combat cancer: A review. Biomedicine & Pharmacotherapy, 106, 390–402.

 

Şakalar C, K. İzgi, B. İskender, S. Sezen, H. Aksu, M. Çakır, B. Kurt, A. Turan, H. Canatan. (2016). The combination of thymoquinone and paclitaxel shows anti-tumor activity through the interplay with apoptosis network in triple-negative breast cancer. Tumour Biol., 37 (4), 4467–4477.

 

Talib W.H. (2017). Regressions of breast carcinoma syngraft following treatment with piperine in combination with thymoquinone. Science Environmental, 3, 85.

 

Tavakkoli A, Ahmadi A, Razavi BM, Hosseinzadeh H. Black seed (Nigella sativa) and its constituent thymoquinone as an antidote or a protective agent against natural or chemical toxicities. Iran J Pharmaceutical Res.2017; 16: 2–23.

 

Whiting D.R, Guariguata, L., Weil, C., & Shaw, J. (2011). IDF diabetes atlas: Global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Research and Clinical Practice, 94(3), 311–321.

 

WHO (2007, Ağustos). Durum Raporu.  Erişim 24.05.2019, https://www.who.int/respiratory/publications/en/